La sénescence cellulaire est la septième des douze caractéristiques du vieillissement, mises à jour par Lopez-Otin et al. en 2023. C'est également la dernière des caractéristiques antagonistes, ainsi nommées car elles ont des effets opposés selon leur intensité. Initialement, à faible intensité, ces réponses atténuent les dommages causés par les caractéristiques primaires, mais elles finissent par devenir elles-mêmes nocives.
Sénescence cellulaire
La sénescence cellulaire peut être définie comme un arrêt stable du cycle cellulaire, associé à des modifications phénotypiques, notamment la sécrétion de protéines pro-inflammatoires. La sénescence peut être déclenchée par l'atteinte de la limite de Hayflick – la limite du nombre de cycles cellulaires « imposée » par le raccourcissement des télomères (voir Hallmark 2 ) – mais elle peut également être déclenchée par d'autres stimuli associés au vieillissement, comme les lésions de l'ADN. L'objectif principal de cet arrêt cellulaire, comme le suggère l'arrêt des cellules endommagées par l'ADN, est d'empêcher la propagation des cellules endommagées et de provoquer leur mort.
Accumulation de cellules sénescentes
Avec l'âge, les cellules sénescentes s'accumulent, leur production augmentant et/ou leur taux d'élimination diminuant. Il est techniquement très difficile d'identifier et de caractériser les cellules sénescentes dans les tissus et les organes. Cependant, leur accumulation dans les tissus peut être déduite par des marqueurs de substitution, comme ceux des lésions de l'ADN, ou plus directement par la galactosidase associée à la sénescence (SAGB). Des études quantifiant la SAGB et les lésions de l'ADN dans le foie ont révélé que chez les jeunes souris, 8 % des tissus étaient constitués de cellules sénescentes ; chez les souris très âgées, 17 % du tissu hépatique était constitué de cellules sénescentes. Des proportions similaires de cellules sénescentes ont été observées dans la peau, les poumons et la rate des souris jeunes et âgées. En revanche, la proportion de cellules sénescentes n'a pas changé au cours de la vie dans le cœur, les muscles squelettiques et les reins ; cela signifie que la sénescence cellulaire n'est pas une propriété de tous les tissus des organismes âgés.
Trop d'une bonne chose
Comme le suggère sa caractérisation comme caractéristique antagoniste, la sénescence est, au départ, une réponse compensatoire bénéfique. Chez les organismes plus jeunes, en particulier, il existe un système de remplacement cellulaire efficace qui élimine les cellules sénescentes et mobilise les progéniteurs (les cellules souches) pour rétablir le nombre de cellules. Mais, lorsque ce système est surchargé ou épuisé, les cellules sénescentes s'accumulent et entraînent des effets délétères, notamment une diminution de la fonction tissulaire, une augmentation de l'inflammation (due au phénotype sécrétoire) et un épuisement des cellules souches – autant de facteurs connus pour favoriser le vieillissement.
Le locus INK4a/ARF et p53
La sénescence est également induite par une signalisation mitogénique excessive, c'est-à-dire une signalisation qui stimule la progression du cycle cellulaire. Parmi les principaux responsables figurent deux protéines, p16INK4a et, dans une moindre mesure, p19ARF, toutes deux codées au même endroit sur un chromosome, le locus génétique INK4a/ARF. Il est intéressant de noter que les taux de p16INK4a et de p19ARF (de la voie p53) sont corrélés à l'âge chronologique de tous les tissus analysés chez la souris et l'homme. On suppose que ces deux protéines contribuent au vieillissement physiologique, bien que leurs rôles soient complexes. Une légère augmentation de p16INK4a, p19ARF ou p53 prolonge la longévité. En revanche, les souris mutantes présentant un vieillissement prématuré dû à des lésions importantes et à une sénescence élevée sont sauvées, dans une certaine mesure, par l'élimination de p16INK4a ou p53.
Un point d'interrogation
Au moment de la publication, Lopez-Otin et al. n'étaient pas en mesure de « donner une réponse simple à la question de savoir si la sénescence cellulaire répond au troisième critère idéal pour la définition d'une caractéristique » ou si la réduction de cette caractéristique devrait stopper le vieillissement. Deux idées conceptuellement opposées sont vraies : l'amélioration modérée des voies induisant la sénescence et l'élimination des cellules sénescentes ont toutes deux des effets sur la longévité. Aujourd'hui, une décennie plus tard, malgré ces vérités paradoxales, la sénescence cellulaire a consolidé sa position de caractéristique du vieillissement tant dans les méta-caractéristiques de Lopez-Otin et al. (2023) que dans le résumé de la réunion de Copenhague sur le vieillissement de 2022 , qui a introduit encore plus de caractéristiques.
Thérapies actuelles
Le ciblage des cellules sénescentes constitue désormais une alternative thérapeutique pour traiter différentes maladies liées au vieillissement. Il existe trois approches : (1) la destruction spécifique des cellules sénescentes par des sénolytiques ; (2) l’inhibition spécifique du phénotype sécrétoire (à l’origine de l’inflammation) par des sénomorphes comme la metformine ou la rapamycine ; et (3) l’amélioration de l’élimination des cellules sénescentes. Les sénolytiques et les sénomorphes sont des thérapies naturelles et synthétiques qui ciblent et détruisent spécifiquement les cellules sénescentes et inhibent leur phénotype sécrétoire, respectivement.
La dernière approche, l'amélioration de l'élimination des cellules sénescentes, peut être réalisée en améliorant les fonctions spécifiques des cellules anti-sénescentes ou en renforçant la fonction immunitaire de manière générale. Bien que la plupart de ces approches nécessitent une intervention pharmaceutique, des données suggèrent qu'une intervention alimentaire, notamment une restriction calorique, peut améliorer la fonction immunitaire et réduire la charge des cellules sénescentes.
Restriction calorique (RC) et mimétiques de restriction calorique (MRC)
Le jeûne intermittent est une intervention bien établie pour réduire les maladies chroniques liées à l'âge et améliorer l'espérance de vie. Il consiste généralement à réduire l'apport calorique de 30 à 40 % tout en maintenant une alimentation adéquate. Une façon d'y parvenir est de pratiquer le jeûne intermittent, un régime alimentaire alternant entre périodes de jeûne et de repos. Contrairement à un régime alimentaire, il se concentre sur le moment de manger plutôt que sur ce qu'il faut manger. Cependant, certains programmes de jeûne prennent en compte les deux.
Les MRC sont des aliments et des compléments alimentaires qui imitent ou induisent des effets similaires à ceux de la restriction calorique. Parmi les MRC confirmés figure la spermidine, dont les nombreux bienfaits pour la santé ont été démontrés, notamment grâce à la régulation positive de l'autophagie.
Années supplémentaires et avantages
Outre la réduction de la charge des cellules sénescentes et l'amélioration de votre espérance de vie, la CR, ou, plus simplement, son intégration à votre alimentation, présente de nombreux avantages. Dans une étude, des adultes non obèses et en bonne santé ayant réduit leur apport calorique de 15 à 25 % pendant deux ans ont constaté une amélioration de leur qualité de vie, notamment une amélioration de leur santé générale, de leur libido, de leur humeur et une diminution de leur tension. Ils ont également perdu en moyenne 7,6 kg de masse grasse, principalement. D'autres résultats de l'essai suggèrent également une amélioration du métabolisme au repos et des fonctions cognitives. Avoir un peu faim de temps en temps peut être bénéfique !
Rédigé par : Katsume Stoneham, BSc, biologie moléculaire, MA, santé publique
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