Il est temps de mettre en lumière la première caractéristique du vieillissement, l’instabilité génomique ou les dommages génomiques.
Les caractéristiques des critères de vieillissement
Vous vous souviendrez du premier article, Les caractéristiques du vieillissement , que pour être une caractéristique, elle doit répondre à trois critères.
- Cela se produit au cours du vieillissement normal.
- L'augmentation du marqueur accélère le vieillissement normal
- La réduction du poinçon ralentit le vieillissement normal.
Définition de l'instabilité génomique
Concernant le premier critère, à savoir l'accumulation au cours du vieillissement normal, nous pouvons dire « vérifié » ! De nombreuses preuves démontrent que des dommages génomiques accompagnent le vieillissement. De plus, des dommages à l'ADN ont été observés dans des maladies liées à l'âge telles que la démence, les maladies cardiovasculaires et le cancer. Cela suggère que l'instabilité du génome pourrait être un facteur causal de ces pathologies. Les deux autres nécessitent quelques explications, il est donc utile de revoir quelques mots clés. Cela devient complexe, mais tenez bon ! Vous serez récompensé par la connaissance du rôle des dommages à l'ADN dans le vieillissement cutané.
Alerte spoiler : tous les critères sont remplis.
Qu'est-ce qu'un génome ?
L'ensemble complet de l'ADN d'un organisme est appelé son génome. Dans le corps humain, presque chaque cellule possède une copie de 3 milliards de paires de bases qui constituent le génome humain. Chaque cellule possède alors les instructions nécessaires pour reconstruire le corps humain.
Qu'est-ce qu'un gène ?
Un gène est une unité ou une sous-section d'ADN qui code une protéine ou un ensemble de protéines spécifique. En moyenne, un gène humain comporte une à trois paires de bases différentes d'une personne à l'autre. Ces différences suffisent à modifier la forme et la fonction d'une protéine, ainsi que sa quantité, son moment et son lieu de production. Ces variations se traduisent par des différences visuelles, comme la couleur des cheveux et des yeux, mais aussi par des choses que vous n'aimez pas : votre risque de développer des maladies et votre réponse aux médicaments. C'est pourquoi les modifications de votre ADN, même la modification d'une paire de bases, peuvent avoir des répercussions considérables.
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Comment l’ADN est-il endommagé ?
Selon une étude publiée en 2009 par Hoeijmakers , l'intégrité et la stabilité de l'ADN sont constamment menacées par des agents externes (physiques, chimiques et biologiques) et internes comme les erreurs de réplication de l'ADN, les réactions spontanées avec les molécules d'eau et les espèces réactives de l'oxygène (ERO). Les altérations de l'ADN peuvent affecter des gènes essentiels et les voies nécessaires à sa lecture et à son utilisation, entraînant des dysfonctionnements cellulaires. Si ces cellules dysfonctionnelles ne sont pas éliminées, elles peuvent compromettre l'homéostasie des tissus et de l'organisme (imaginez une maladie).
Intégrité et stabilité de l'ADN
L'intégrité signifie l'absence de ruptures dans les brins et de modifications des bases (même au niveau d'un seul nucléotide) ; cela signifie que l'ADN reste intact et inchangé. La stabilité indique sa vulnérabilité aux changements ; de nombreux facteurs influencent la stabilité, notamment la composition du brin lui-même (les appariements CG sont plus stables) et des facteurs environnementaux comme la température.
Mécanismes de réparation de l'ADN
Bien que les lésions, ou dommages, qui peuvent survenir soient très divers, pas d'inquiétude ! La cellule possède des mécanismes pour réparer l'ADN. Il existe trois niveaux de défense :
- Régulation des molécules toxiques : La cellule dispose de divers mécanismes pour réduire la production ou éliminer les molécules endogènes nocives avant que des dommages ne surviennent.
- Réparation de l’ADN : la cellule peut également réparer les dommages causés à l’ADN une fois qu’ils se produisent.
- Défense post-réparation : les cellules qui ont accumulé trop de dommages à l’ADN sont « éliminées » par apoptose ou sénescence pour les empêcher d’endommager d’autres cellules ou des tissus entiers.
En résumé, l'instabilité génomique, causée par des dommages à l'ADN, augmente avec l'âge. Félicitations ! Vous avez maintenant acquis vos premiers points.
Le deuxième critère :
Le deuxième critère est que si un phénomène est accéléré expérimentalement, le vieillissement s'accentuera. De nombreuses preuves existent dans les modèles animaux, et nombre d'entre elles sont dues à une défaillance des mécanismes de réparation de l'ADN. Mais chez l'humain, il serait contraire à l'éthique d'introduire volontairement de tels défauts. Les scientifiques doivent plutôt étudier les défauts naturels.
Dans leur article de synthèse sur le génome vieillissant , Petr et al. suggèrent que l'un des arguments les plus convaincants selon lesquels les dommages à l'ADN causent le vieillissement (les scientifiques sont très prudents lorsqu'ils utilisent le terme « cause » ; Petr et al. privilégient les « preuves d'un rôle causal ») est que les patients présentant des anomalies héréditaires des protéines de réparation de l'ADN vieillissent prématurément ou de manière accélérée. De plus, si les anomalies surviennent dans différentes voies, elles entraînent un vieillissement de différents tissus. Par exemple, les personnes atteintes du syndrome de Cockayne , causé par des modifications des gènes ERCC6 et ERCC8, présentent des symptômes de vieillissement neurologique. Les patients atteints du syndrome de Werner , causé par une modification du gène WRN, présentent des symptômes de vieillissement cardiovasculaire. Il existe plus de 50 troubles connus des protéines de réparation de l'ADN, mais les symptômes sont variés (comme le montrent les syndromes de Cockayne et de Werner) et aucun défaut ne reproduit individuellement le vieillissement (vieillissement de l'organisme entier). Vérifié !
Le troisième critère :
Le troisième critère, le plus difficile à remplir, est que si le marqueur est stoppé ou réduit expérimentalement, le vieillissement diminuera. Pour leur article phare « Métaphores du vieillissement », ils n'avaient qu'un seul exemple expérimental : dans une étude de 2013 menée par Baker et al. , des souris transgéniques surexprimant Bubr1, un composant du point de contrôle du cycle cellulaire qui assure une ségrégation précise des chromosomes, ont présenté à la fois une protection accrue contre l'aneuploïdie (nombre anormal de chromosomes) et le cancer, ainsi qu'une espérance de vie prolongée. C'est fait !
Dommages à l'ADN et peau
Les conséquences les plus faciles à observer sont peut-être les dommages à l'ADN liés à l'âge sur la peau exposée au soleil. Nous avons tous constaté les conséquences d'une exposition excessive au soleil. Les rayons UV, qui accompagnent le soleil, sont le cancérigène humain le plus répandu. Ils sont connus pour endommager directement l'ADN en induisant deux principales lésions mutagènes : les dimères de cyclobutane pyrimidine et les photoproduits 6–4 (oui, c'est bien leur nom). Normalement, ces types de dommages sont réparés par excision de nucléotides (ablation de la lésion). Mais si cette voie est endommagée, la personne devient sensible au soleil et peut souvent développer un vieillissement cutané accéléré. Les personnes atteintes de xeroderma pigmentosum, dont les anomalies de cette voie de réparation sont associées à une sensibilité au soleil, présentent également un risque 10 000 fois plus élevé de cancer.
L'exposition aux UV peut également endommager indirectement l'ADN en provoquant un stress oxydatif, lequel, entre autres effets secondaires, peut engendrer des lésions oxydatives de l'ADN. La lésion oxydative de l'ADN la plus fréquente est la 8-oxoguanine mutagène, qui est réparée par excision de base (élimination de la base endommagée). Les personnes présentant des anomalies dans ce mécanisme de réparation développent souvent une neurodégénérescence (plus fréquente avec l'âge).
À emporter
Ce qu'il faut retenir, c'est que la protection du génome est fondamentale pour vieillir en bonne santé. Certains dommages à l'ADN sont évitables – comme éviter les déchets nucléaires et porter de la crème solaire – mais certainement pas tous. De plus, les scientifiques doivent encore répondre à de nombreuses questions (continuez, scientifiques !). Mieux nous comprendrons comment gérer les dommages à l'ADN, mieux nous pourrons comprendre le processus de vieillissement et comment un mauvais entretien de l'ADN se manifeste dans les phénotypes liés à l'âge. Ces connaissances pourraient conduire au développement de nouvelles interventions favorisant une bonne espérance de vie en bonne santé.
L'avenir
Dans leur analyse, Petr affirme que peu de molécules (médicaments) ont été suggérées pour stimuler directement la réparation de l'ADN ; en fait, ils n'en citent que trois, dont l'aspirine. Dans leur conclusion, ils soulignent cependant plusieurs traitements dont le potentiel thérapeutique ou curatif des troubles de l'ADN mérite d'être rigoureusement testé, tels que « la rapamycine, les interventions diététiques, les composés activateurs des sirtuines, la metformine, les précurseurs du NAD et les sénolytiques ». Ces derniers, les sénolytiques , sont des médicaments qui éliminent sélectivement les cellules sénescentes ou arrêtées, une autre caractéristique du vieillissement (à suivre !). Nous sommes particulièrement enthousiasmés par les sénolytiques, notamment parce que, parmi ses nombreuses propriétés anti-âge connues, la spermidine est également activement explorée comme sénolytique.
Au-delà des traitements potentiels mentionnés ci-dessus, plusieurs thérapies émergentes pourraient directement ou indirectement réduire les dommages à l'ADN. Comme Petr et al., nous espérons que les vastes recherches en cours permettront un jour d'améliorer l'espérance de vie en bonne santé. Et nous concluons notre article sur ce même thème : « L'avenir est prometteur. »
Rédigé par : Katsume Stoneham, BS, biologie moléculaire, MA, santé publique
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