Hallmarks Of Aging

Attrition des télomères : signe distinctif du vieillissement n° 2

Telomere Attrition: Hallmark of Aging #2 | Oxford Healthspan

Dans le dernier article de blog consacré à la première caractéristique du vieillissement, l'instabilité génomique, nous avons longuement évoqué les dommages à l'ADN liés au vieillissement. L'attrition ou la perte des télomères, la deuxième caractéristique, est un type particulier de dommage à l'ADN.

Ici encore, il est bon de comprendre quelques choses sur l'ADN...

ADN : un récapitulatif

Chromosomes

L'ADN n'est pas une simple double hélice. Il est divisé en plusieurs sections de longueur inégale. À certains moments du cycle cellulaire – la série d'événements qui permettent à une cellule de se diviser en deux cellules filles – l'ADN nucléaire est organisé en chromosomes. Les chromosomes jouent un rôle clé dans le processus qui garantit la copie et la distribution précises de l'ADN dans la grande majorité des divisions cellulaires. Les humains possèdent 46 chromosomes (deux jeux de 23 chromosomes). Si vous imaginez 23 jeux de la lettre X, vous n'êtes pas loin.

Que sont les télomères ?

Les extrémités de chaque chromosome (les pointes des X) sont appelées télomères, qui ont plusieurs fonctions. Chaque division cellulaire produit des copies des chromosomes, mais une partie du télomère est perdue. L'ADN est, dans une certaine mesure, conçu pour cette perte, car l'ADN du télomère est non codant (il ne code pas pour une protéine) et consiste essentiellement en un motif répété à l'infini sur des milliers de paires de bases. Finalement, lorsque tout l'ADN du télomère est perdu (après environ 50 divisions), la cellule ne peut plus se répliquer et meurt ; la limite du nombre de divisions, appelée limite de Hayflick, s'applique à toutes les cellules, sauf aux cellules souches.

Les télomères sont liés par un complexe multiprotéique appelé Shelterin, qui empêche les protéines de réparation de l'ADN d'y accéder et d'être « réparées » lors des cassures de l'ADN. Ce phénomène est important car il empêche la fusion des chromosomes. Comme Shelterin empêche les protéines de réparation de l'ADN d'y accéder, les dommages au niveau des télomères sont à la fois persistants et très efficaces pour induire la sénescence et/ou l'apoptose.

Critères du Hallmark of Ageing

Rappelons que pour être considérée comme une caractéristique du vieillissement, l'attrition des télomères doit remplir trois critères : elle se produit pendant le vieillissement normal, après chaque division cellulaire, et répond donc au premier critère du vieillissement. Pour remplir les deux critères suivants – accélérer la perte ou le dysfonctionnement des télomères pour accélérer le vieillissement et ralentir la perte pour ralentir le vieillissement –, il faut retourner au laboratoire (au moins à travers des publications plutôt impressionnantes). 

Qu'est-ce que l'attrition des télomères ?

La déficience des télomères (due à l'abri) conduit au vieillissement

Un dysfonctionnement ou une déficience du complexe Shelterin provoque, entre autres, la désactivation des télomères (un phénomène indésirable), des fusions chromosomiques (un phénomène indésirable non plus) et certaines maladies comme l'anémie aplasique. Les différents modèles de perte de fonction, dans lesquels les scientifiques ont modifié le complexe Shelterin pour le rendre non fonctionnel, se caractérisent par un déclin rapide de la capacité de régénération des tissus et un vieillissement accéléré. Notamment, lorsque le complexe Shelterin est détruit mais que la longueur du télomère est normale, le déclin tissulaire et le vieillissement accéléré se produisent toujours.

Télomères plus longs, vie plus longue

De nombreuses études animales ont établi des liens de causalité entre la perte de télomères, la sénescence cellulaire et le vieillissement de l'organisme. Chez la souris, du moins, des télomères raccourcis entraînent une diminution de l'espérance de vie, tandis que des télomères allongés l'augmentent. Cette hypothèse est corroborée chez l'humain. Par exemple, les cellules dont les télomères ne se perdent pas aussi facilement, comme les globules blancs, vivent généralement plus longtemps.

Plus de divisions, plus de dégâts

Comme nous savons, dès le premier signe distinctif, que les dommages génétiques s'accumulent avec l'âge – ou, au niveau cellulaire, plus une cellule se divise –, les divisions à un stade avancé sont plus susceptibles de transmettre des dommages génétiques. Des télomères plus longs permettent aux cellules de se diviser davantage, au cours desquelles des mutations peuvent s'infiltrer dans le code génétique. L'une de ces mutations est l'activation de la télomérase dans les cellules différenciées.

Télomérase

La télomérase est une enzyme qui ajoute des séquences de répétitions télomériques à l'extrémité des télomères. Ces enzymes ne sont normalement activées que dans les cellules sexuelles (ovules et spermatozoïdes), les cellules souches ou les cellules tumorales. En laboratoire, l'ajout de télomérase suffit à conférer l'immortalité à des cellules autrement mortelles. Une étude réalisée en 2011 par Jaskelioff et al. a également montré que le vieillissement prématuré chez la souris peut être inversé par l'activation de la télomérase. De plus, une étude de 2012 a montré que le vieillissement normal chez les souris sauvages (normales) peut être retardé sans augmenter l'incidence du cancer grâce à une transduction virale régulière de la télomérase. Une méta-analyse de 2013 confirme la forte relation entre télomères courts et risque de mortalité.

Un bref récapitulatif :

Pour croître et fonctionner correctement, les cellules d'un organisme doivent produire de nouvelles cellules pour remplacer les cellules anciennes et usées. Elles le font par division cellulaire. Le nombre de divisions cellulaires est limité par la longueur de ses télomères. Lorsque les télomères sont dysfonctionnels ou anormalement courts, des maladies et le vieillissement prématurés surviennent. Lorsque la longueur des télomères est importante ou maintenue, les cellules peuvent vivre plus longtemps. Tous les signes du vieillissement sont présents et il semble que la lutte contre le vieillissement ait enfin une solution simple : trouvons un moyen d'allonger les télomères et nous vivrons tous plus longtemps !

Pourquoi pas ? Cancer.

Le grand C. Dans la grande majorité des cellules cancéreuses, la longueur des télomères est maintenue par la télomérase. Il s'avère que la télomérase et la longueur des télomères sont cruciales pour l'initiation et le maintien du cancer . « Les données montrent que si vous naissez avec de longs télomères, vous courez un risque accru de cancer », a déclaré Titia de Lange, professeure Leon Hess à l'Université Rockefeller, dans un article de 2020 présentant ses travaux.

L'avenir

Les mécanismes de maintien de la longueur des télomères et d'activation de la télomérase sont, bien sûr, complexes. Une compréhension plus approfondie de ces mécanismes est au cœur des préoccupations de nombreux biologistes du cancer (et, j'imagine, de passionnés de la lutte contre le vieillissement). Il est possible que la régulation de la longueur des télomères puisse permettre à la fois un traitement efficace du cancer et une amélioration de la longévité (ou une prévention !).

Rédigé par : Katsume Stoneham, BS, biologie moléculaire, MA, santé publique

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Genomic Instability: Hallmark of Aging #1 | Oxford Healthspan
Epigenetic Alterations: Hallmark of Aging #3 | Oxford Healthspan

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