La senescencia celular es la séptima de las 12 características del envejecimiento actualizadas por López-Otín et al. en 2023. También es la última de las características antagónicas, llamadas así porque tienen efectos opuestos según su intensidad. Al principio, en niveles bajos, estas respuestas mitigan el daño causado por las características primarias, pero con el tiempo se vuelven dañinas en sí mismas.
Senescencia celular
La senescencia celular puede definirse como una detención estable del ciclo celular, que está asociada a cambios fenotípicos, en particular la secreción de proteínas proinflamatorias. La senescencia puede desencadenarse al alcanzar el límite de Hayflick (el límite al número de ciclos celulares “impuesto” por el acortamiento de los telómeros [véase Hallmark 2 ]), pero puede desencadenarse por otros estímulos asociados al envejecimiento, como el daño del ADN. El objetivo principal de detener las células de esta manera, como lo sugiere la detención de las células con daño del ADN, es prevenir la propagación de las células dañadas y desencadenar su desaparición (muerte).
Acumulación de células senescentes
A medida que envejecemos, las células senescentes se acumulan a través de un aumento en su generación y/o una disminución en su tasa de eliminación. Es técnicamente muy difícil identificar y caracterizar las células senescentes en los tejidos y órganos. Pero, la acumulación de células senescentes en los tejidos se puede inferir mediante marcadores sustitutos como los de daño del ADN o más directamente utilizando la galactosidasa asociada a la senescencia (SAGB). Los estudios que cuantificaron la SAGB y el daño del ADN en el hígado encontraron que en ratones jóvenes, el 8% de los tejidos estaban compuestos de células senescentes; en ratones muy viejos, el 17% del tejido hepático estaba compuesto de células senescentes. Se encontraron proporciones similares de células senescentes en la piel, los pulmones y el bazo de ratones jóvenes y viejos. Pero, no hubo cambios en la proporción de células senescentes a lo largo de la vida en el corazón, el músculo esquelético y los riñones; esto significa que la senescencia celular no es una propiedad de todos los tejidos en organismos envejecidos.
Demasiado de algo bueno
Como lo sugiere su caracterización como un rasgo antagónico, la senescencia es, en un principio, una respuesta compensatoria beneficiosa. En los organismos más jóvenes, en particular, existe un sistema eficiente de reemplazo celular que elimina las células senescentes y moviliza a las progenitoras (pensemos en las células madre) para restablecer el número de células. Pero, a medida que este sistema se ve sobrecargado o agotado, las células senescentes se acumulan y provocan efectos nocivos, entre ellos, disminución de la función tisular, aumento de la inflamación (debido al fenotipo secretor) y agotamiento de las células madre, todos los cuales se sabe que promueven el envejecimiento.
El locus INK4a/ARF y p53
La senescencia también es inducida por una señalización mitogénica excesiva, o señalización que estimula la progresión del ciclo celular. Entre los principales culpables están dos proteínas, p16INK4a y, en menor medida, p19ARF, ambas codificadas en el mismo lugar en un cromosoma, el locus genético INK4a/ARF. Curiosamente, los niveles tanto de p16INK4a como de p19ARF (de la vía p53) se correlacionan con la edad cronológica de todos los tejidos analizados en ratones y humanos. Se plantea la hipótesis de que ambos contribuyen al envejecimiento fisiológico, aunque sus funciones son complicadas. Con un aumento leve de p16INK4a, p19ARF o p53, se prolonga la longevidad. Pero los ratones mutantes con envejecimiento prematuro debido a un daño extenso y altos niveles de senescencia se salvan, hasta cierto punto, mediante la eliminación de p16INK4a o p53.
Un signo de interrogación
En el momento de la publicación, Lopez-Otin et al no pudieron “dar una respuesta sencilla a la pregunta de si la senescencia celular cumple el tercer criterio ideal para la definición de un sello distintivo” o si la reducción del sello distintivo debería detener el envejecimiento. Dos ideas conceptualmente opuestas son verdaderas: la mejora moderada de las vías inductoras de la senescencia y la eliminación de las células senescentes tienen efectos de longevidad. Ahora, una década después, a pesar de las verdades paradójicas, la senescencia celular ha asegurado su posición como sello distintivo del envejecimiento tanto en los meta-sellos distintivos de Lopez-Otin et al (2023) como en el resumen de la reunión sobre el envejecimiento de Copenhague de 2022 , que introdujo aún más sellos distintivos.
Terapias actuales
En la actualidad, la focalización de las células senescentes es una terapia alternativa para tratar distintas enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Existen tres enfoques diferentes: (1) la eliminación específica de las células senescentes mediante senolíticos, (2) la inhibición específica del fenotipo secretor (que causa inflamación) con senomórficos como la metformina o la rapamicina, y (3) la mejora de la eliminación de las células senescentes. Los senolíticos y los senomórficos son terapias naturales y sintéticas que se dirigen específicamente a las células senescentes y las eliminan e inhiben el fenotipo secretor de las células senescentes, respectivamente.
El último enfoque, que consiste en mejorar la eliminación de las células senescentes, se puede lograr mejorando las funciones específicas de las células antisenescentes o mejorando la función inmunitaria en general. Si bien la mayoría de estos enfoques requieren una intervención farmacéutica, existen pruebas que sugieren que la intervención dietética, en particular la restricción calórica, puede mejorar la función inmunitaria y reducir la carga de células senescentes.
Restricción calórica (CR) y miméticos de restricción calórica (CRM)
La CR es una intervención bien establecida para reducir las enfermedades crónicas asociadas con la edad y aumentar la expectativa de vida; generalmente implica reducir la ingesta calórica entre un 30% y un 40% mientras se mantiene una nutrición adecuada. Una forma de lograrlo es practicar el ayuno intermitente, que es un patrón de alimentación que alterna entre períodos de ayuno y períodos sin ayuno. A diferencia de un plan de alimentación, se centra en cuándo comer en lugar de qué comer. Aunque algunos planes de ayuno consideran ambas cosas.
Los CRM son alimentos y suplementos que imitan o inducen efectos similares a la restricción calórica. Entre los CRM confirmados se encuentra la espermidina, que ha demostrado tener una gran cantidad de beneficios para la salud facilitados en gran medida por la regulación positiva de la autofagia.
Años adicionales y beneficios
Además de reducir la carga de células senescentes y aumentar la esperanza de vida, la CR o, quizás más fácil, la introducción de la CRM en la dieta tienen muchos beneficios. En un estudio, adultos sanos y no obesos que redujeron su ingesta calórica entre un 15 y un 25 % durante dos años informaron de una mejora en la calidad de vida, incluida una mejor salud general, un mejor deseo sexual y un mejor estado de ánimo, y una menor tensión. También perdieron una media de 7,6 kilogramos, principalmente de grasa corporal. Otros hallazgos del ensayo también sugieren una mejora de la tasa metabólica en reposo y de la cognición. ¡Quizá merezca la pena pasar un poco de hambre a veces!
Escrito por: Katsume Stoneham, Licenciado en Biología Molecular, Máster en Salud Pública
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