Es hora de arrojar luz sobre el primer signo del envejecimiento: la inestabilidad genómica o el daño genómico.
Los criterios distintivos del envejecimiento
Recordarás del primer post, Los rasgos distintivos del envejecimiento , que para ser un rasgo distintivo debe cumplir tres criterios.
- Ocurre durante el envejecimiento normal.
- El aumento del sello acelera el envejecimiento normal
- La reducción del sello retarda el envejecimiento normal.
Definición de inestabilidad genómica
En cuanto al primer criterio, que se acumula durante el envejecimiento normal, podemos decir: ¡hecho! Hay muchas pruebas de que el daño genómico acompaña al envejecimiento. Además, se han observado daños en el ADN en enfermedades asociadas a la edad, como la demencia, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer. Esto sugiere que la inestabilidad del genoma podría ser un factor causal de estas patologías. Los otros dos requieren un poco de explicación, por lo que vale la pena repasar algo de vocabulario clave. Se vuelve complejo, pero ¡espera! Serás recompensado con saber el papel del daño en el ADN en el envejecimiento de la piel.
Alerta de spoiler: se cumplen todos los criterios.
¿Qué es un genoma?
El conjunto completo de ADN de un organismo se denomina genoma. En el cuerpo humano, casi todas las células tienen una copia de 3 mil millones de pares de bases que forman el genoma humano. Cada célula tiene las instrucciones para reconstruir el cuerpo humano.
¿Qué es un gen?
Un gen es una unidad o subsección del ADN que codifica una proteína o un conjunto de proteínas específicas. En promedio, un gen humano tendrá de uno a tres pares de bases que difieren de una persona a otra. Estas diferencias son suficientes para cambiar la forma y la función de una proteína, la cantidad, el momento y el lugar en que se produce. Estas variaciones implican diferencias en cosas que se pueden ver, como el color del cabello y de los ojos, pero también en cosas que no se pueden ver, como el riesgo de desarrollar enfermedades y la respuesta a los medicamentos. Esta es también la razón por la que las modificaciones en el ADN, incluso el cambio de un par de bases, pueden tener repercusiones de amplio alcance.
¿Quieres saber más sobre el ADN? Sigue este enlace .
¿Cómo se daña el ADN?
Según un artículo publicado en 2009 por Hoeijmakers , la integridad y estabilidad del ADN se encuentran bajo constante amenaza por parte de agentes externos (físicos, químicos y biológicos) y por amenazas internas como errores de replicación del ADN, reacciones espontáneas con moléculas de agua y especies reactivas de oxígeno (ROS). Las alteraciones del ADN pueden afectar a genes esenciales y a las vías necesarias para “leer” y “utilizar” el ADN, lo que da lugar a células disfuncionales. Si estas células disfuncionales no se eliminan, pueden poner en peligro la homeostasis tisular y del organismo (pensemos en enfermedades).
Integridad y estabilidad del ADN
La integridad significa la ausencia de roturas en las cadenas y modificaciones de bases (incluso a nivel de un solo nucleótido); traducido, esto significa que el ADN permanece intacto y sin cambios. La estabilidad significa cuán vulnerable es al cambio; muchos factores afectan la estabilidad, incluida la composición de la cadena en sí (los emparejamientos CG son más estables) y factores ambientales como la temperatura.
Mecanismos de reparación del ADN
Aunque las lesiones o daños que pueden producirse son muy diversos, ¡no hay que preocuparse! La célula no carece de mecanismos para reparar el ADN. Existen tres niveles de defensa:
- Regulación de moléculas tóxicas: La célula tiene una variedad de mecanismos para reducir la producción o eliminar moléculas endógenas dañinas antes de que se produzca el daño.
- Reparación del ADN: La célula también puede reparar el daño al ADN una vez que ocurre.
- Defensa post-reparación: Las células que han acumulado demasiado daño en el ADN son “eliminadas” por apoptosis o senescencia para evitar que dañen otras células o tejidos enteros.
En resumen, la inestabilidad genómica, causada por el daño del ADN, aumenta con la edad. ¡Felicitaciones! Ya tienes el primer conjunto de puntos en tu haber.
El segundo criterio:
El segundo criterio es que si algo se acelera experimentalmente, el envejecimiento se acelerará. Hay muchas pruebas en modelos animales y muchas de ellas se deben a fallos en los mecanismos de reparación del ADN. Pero, en los seres humanos, sería poco ético introducir esos defectos a propósito. En cambio, los científicos tienen que estudiar los defectos que se producen de forma natural.
En su artículo de revisión sobre el envejecimiento del genoma , Petr et al. sugieren que uno de los argumentos más convincentes de que el daño del ADN causa el envejecimiento (los científicos son muy cuidadosos al usar "causa", Petr et al. usan "evidencia de un papel causal"), es que los pacientes con defectos heredados en las proteínas de reparación del ADN envejecen prematuramente o de manera acelerada. Además, si los defectos ocurren en diferentes vías, conducen al envejecimiento en diferentes tejidos. Por ejemplo, las personas con síndrome de Cockayne , causado por cambios en los genes ERCC6 y ERCC8, tienen síntomas de envejecimiento neurológico. Los pacientes con síndrome de Werner , causado por un cambio en el gen WRN, tienen síntomas de envejecimiento cardiovascular. Hay más de 50 trastornos conocidos de la proteína de reparación del ADN, pero hay una variedad de síntomas (como lo muestran los síndromes de Cockayne y Werner) y ningún defecto individual imita individualmente el envejecimiento (envejecimiento de todo el cuerpo). ¡Comprobado!
El tercer criterio:
El tercer criterio, el más difícil de cumplir, es que si se detiene o reduce experimentalmente el rasgo distintivo, entonces el envejecimiento disminuirá. Para su artículo de referencia Hallmarks of Aging, solo tenían un ejemplo experimental: en un estudio de 2013 realizado por Baker et al. , ratones transgénicos que sobreexpresaban Bubr1, un componente del punto de control del ciclo celular que asegura la segregación precisa de los cromosomas, mostraron una mayor protección contra la aneuploidía (número anormal de cromosomas) y el cáncer y una mayor esperanza de vida. ¡Comprobado!
Daños en el ADN y la piel
Tal vez lo más fácil de ver son las consecuencias del daño del ADN con la edad en la piel expuesta al sol. Todos hemos visto los resultados de una excesiva adoración al sol. La luz ultravioleta, que acompaña a la luz solar, es el carcinógeno humano más frecuente. Se sabe que daña directamente el ADN al inducir dos lesiones mutagénicas principales en el ADN: dímeros de pirimidina de ciclobutano y fotoproductos 6-4 (sí, ese es el nombre). Normalmente, este tipo de daño se repara mediante la escisión de nucleótidos (cortando la lesión). Pero si esta vía está dañada, una persona será sensible a la luz solar y a menudo puede desarrollar un envejecimiento acelerado de la piel. Para las personas con xeroderma pigmentoso, que tienen defectos en esta vía de reparación, además de la sensibilidad al sol, también tienen un riesgo 10.000 veces mayor de cáncer.
La exposición a los rayos UV también puede dañar indirectamente el ADN al generar estrés oxidativo, que, entre otros efectos secundarios, puede crear lesiones oxidativas en el ADN. La lesión oxidativa más común en el ADN es la 8-oxoguanina mutagénica, que se repara mediante la escisión de la base (eliminación de la base dañada). Las personas con defectos en este mecanismo de reparación a menudo desarrollan neurodegeneración (más común con la edad).
La comida para llevar
La moraleja de todo esto es que proteger el genoma es de importancia fundamental para un envejecimiento saludable. Algunos daños en el ADN se pueden prevenir (por ejemplo, evitar los residuos nucleares o usar protector solar), pero no todos. Además, todavía quedan muchas preguntas por responder por parte de los científicos (¡sigan adelante, científicos!). Cuanto más entendamos cómo lidiar con los daños en el ADN, más podremos entender el proceso de envejecimiento y cómo se manifiesta el mantenimiento deficiente del ADN en los fenotipos relacionados con la edad. Este conocimiento puede conducir al desarrollo de nuevas intervenciones que promuevan la longevidad.
El futuro
En su revisión, Petr afirma que se han sugerido pocas moléculas (fármacos) que estimulen directamente la reparación del ADN; de hecho, solo mencionan tres, entre ellas la aspirina. Sin embargo, en su conclusión, señalan una serie de tratamientos que deberían probarse diligentemente para determinar su potencial para tratar o curar trastornos del ADN, como "la rapamicina, las intervenciones dietéticas, los compuestos activadores de la sirtuina, la metformina, los precursores del NAD y los senolíticos". Estos últimos, los senolíticos , son medicamentos que eliminan selectivamente las células senescentes o detenidas, otro sello distintivo del envejecimiento (¡estén atentos!). Estamos entusiasmados con los senolíticos en particular porque, entre sus múltiples y conocidas capacidades antienvejecimiento, la espermidina también se está explorando activamente como senolítico.
Además de los posibles tratamientos mencionados anteriormente, hay una serie de terapias emergentes que pueden conducir directa o indirectamente a un menor daño del ADN. Al igual que Petr et al., nosotros también tenemos la esperanza de que la vasta investigación en curso algún día se traduzca en una mayor esperanza de vida. Y terminamos nuestro blog de manera similar: "el futuro es brillante".
Escrito por: Katsume Stoneham, Licenciado en Biología Molecular, Máster en Salud Pública
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