En la última entrada del blog en la que se analizaba la primera característica del envejecimiento, la inestabilidad genómica, hablamos mucho sobre cómo el daño del ADN acompaña al envejecimiento. Un tipo particular de daño del ADN es el desgaste o pérdida de telómeros, la segunda característica.
Aquí, nuevamente, es bueno entender algunas cosas sobre el ADN...
ADN: un resumen
Cromosomas
El ADN no es una simple doble hélice, sino que está dividido en varias secciones de longitud desigual. En determinados puntos del ciclo celular (la serie de eventos que tienen lugar para que una célula se divida en dos células hijas), el ADN nuclear se organiza en cromosomas. Los cromosomas son una parte clave del proceso que garantiza que el ADN se copie y distribuya con precisión en la gran mayoría de las divisiones celulares. Los humanos tenemos 46 cromosomas (dos juegos de 23 cromosomas). Si te estás imaginando 23 juegos de la letra X, no estás muy lejos de la realidad.
¿Qué son los telómeros?
Los extremos de cada cromosoma (las puntas de las X) se denominan telómeros, que tienen varias funciones. Cada vez que las células se dividen, se crean copias de los cromosomas, pero se pierde una parte del telómero. El ADN está, hasta cierto punto, diseñado para esta pérdida, ya que el ADN que se encuentra en el telómero no es codificante (no codifica una proteína) y es esencialmente un patrón que se repite una y otra vez durante miles de pares de bases. Finalmente, cuando se pierde todo el ADN del telómero (después de unas 50 divisiones), la célula ya no puede replicarse y muere; el límite del número de divisiones, llamado límite de Hayflick, se aplica a todas las células, excepto a las células madre.
Los telómeros están unidos por un complejo multiproteico llamado shelterina, que impide que las proteínas reparadoras del ADN accedan a los telómeros y sean “reparadas” cuando el ADN se rompe. Esto es importante porque impide que los cromosomas se fusionen. Debido a que la shelterina impide que las proteínas reparadoras del ADN accedan al ADN, el daño en el telómero es persistente y altamente eficiente en la inducción de la senescencia y/o la apoptosis.
Criterios de identificación del envejecimiento
Recordemos que, para que se la considere una característica distintiva del envejecimiento, la pérdida de los telómeros debe cumplir tres criterios: la pérdida de los telómeros ocurre durante el envejecimiento normal, después de cada división celular, por lo que cumple la primera característica distintiva del envejecimiento. Para cumplir los dos criterios siguientes (acelerar la pérdida o disfunción de los telómeros para acelerar el envejecimiento y desacelerar la pérdida para retrasarlo), debemos recurrir al laboratorio (al menos a través de algunas publicaciones bastante impresionantes).
¿Qué es el desgaste de los telómeros?
La deficiencia de telómeros (debida a la shelterina) conduce al envejecimiento.
La disfunción o deficiencia del complejo shelterina causa la pérdida de la protección de los telómeros (que no es deseable), fusiones cromosómicas (que tampoco es deseable) y algunos casos de enfermedades como la anemia aplásica, entre otras. Los diversos modelos de pérdida de función, modelos en los que los científicos han modificado el complejo shelterina para que no funcione, se caracterizan por la rápida disminución de la capacidad regenerativa de los tejidos y el envejecimiento acelerado. En particular, cuando el complejo shelterina se ve afectado pero la longitud del telómero es normal, se produce igualmente el deterioro del tejido y el envejecimiento acelerado.
Telómeros más largos, vida más larga
Muchos estudios realizados en animales han establecido vínculos causales entre la pérdida de telómeros, la senescencia celular y el envejecimiento del organismo. Al menos en el caso de los ratones, los telómeros más cortos implican una menor esperanza de vida, mientras que los telómeros más largos implican una mayor esperanza de vida. Esta idea se ve corroborada en los seres humanos. Por ejemplo, las células cuyos telómeros no se pierden tan fácilmente, como los glóbulos blancos, suelen vivir más.
Más divisiones, más daños
Como sabemos por el primer rasgo distintivo que el daño genético se acumula a medida que envejecemos (o, a nivel celular, cuanto más se divide una célula), las divisiones en etapas posteriores tienen más probabilidades de transmitir daño genético. Los telómeros más largos permiten a las células realizar divisiones adicionales durante las cuales pueden introducirse mutaciones en el código genético. Una de esas mutaciones es la activación de la telomerasa en las células diferenciadas.
Telomerasa
La telomerasa es una enzima que añade secuencias repetidas de telómeros al final de los telómeros. Estas enzimas normalmente se activan solo en células sexuales (óvulos y espermatozoides), células madre o tumorales. En el laboratorio, la adición de telomerasa es suficiente para conferir inmortalidad a células que de otro modo serían mortales. Un estudio realizado en 2011 por Jaskelioff et al también mostró que el envejecimiento prematuro en ratones puede revertirse mediante la activación de la telomerasa. Además, en un estudio de 2012 , el envejecimiento normal en ratones de tipo salvaje (normales) puede retrasarse sin aumentar la incidencia de cáncer con la transducción viral regular de telomerasa. Un metaanálisis de 2013 respalda la fuerte relación entre los telómeros cortos y el riesgo de mortalidad.
Un breve resumen:
Para crecer y funcionar correctamente, las células de un organismo deben producir nuevas células para reemplazar a las viejas y desgastadas. Esto se logra mediante la división celular. El número de veces que una célula puede dividirse está limitado por la longitud de sus telómeros. Cuando los telómeros son disfuncionales o inusualmente cortos, se produce el desarrollo prematuro de enfermedades y el envejecimiento. Cuando la longitud de los telómeros es larga o se mantiene, las células pueden vivir más tiempo. Se cumplen todos los requisitos del envejecimiento y parece que la lucha contra el envejecimiento tiene, por fin, una respuesta sencilla: ¡descubramos una forma de alargar los telómeros y todos viviremos más!
¿Por qué no? Cáncer.
La gran C. En la gran mayoría de las células cancerosas, la longitud de los telómeros se mantiene gracias a la telomerasa. Resulta que la telomerasa y la longitud de los telómeros son cruciales tanto para la iniciación del cáncer como para el mantenimiento de los tumores . “Los datos muestran que si naces con telómeros largos, tienes un mayor riesgo de contraer cáncer”, dijo Titia de Lange, profesora Leon Hess de la Universidad Rockefeller, en un artículo de 2020 en el que analizaba su trabajo.
El futuro
Los mecanismos que mantienen la longitud de los telómeros y activan la telomerasa son, por supuesto, complejos. Muchos biólogos oncólogos (y entusiastas del antienvejecimiento, imagino) se centran en comprenderlos en profundidad. Es posible que la regulación de la longitud de los telómeros permita un tratamiento (o prevención) exitoso del cáncer y de la longevidad.
Escrito por: Katsume Stoneham, Licenciado en Biología Molecular, Máster en Salud Pública
Dejar un comentario
Todos los comentarios se revisan antes de su publicación.
Este sitio está protegido por hCaptcha y se aplican la Política de privacidad de hCaptcha y los Términos del servicio.